这几年肿瘤医治范畴最大的打破便是PD-1/PD-L1免疫药物，它敞开了全新的肿瘤医治形式，“治好”肿瘤不再是梦。特别是在恶性黑色素瘤傍边，PD-1免疫医治的5年生存率可达40%以上，比较与晚期肺癌的16%，有2倍多的提高，许多患者可以长期保持效果，现已有患者保持了5年、乃至10年，实属走运！

但咱们的目光不能只盯着效果活跃的事例，要知道，即使PD-1/PD-L1起效后，还有15%-35%的患者会发生耐药[1]。

而关于这些现已发生耐药性的患者来说，后续医治挑选十分有限。因而，怎么处理免疫耐药后的医治问题是免疫医治范畴的研制重心。

前段时间，在大洋彼岸的美国，2019年度的癌症免疫医治学会(SITC)正在如火如荼的进行。这是一场世界上最大规划的专心于癌症免疫医治的世界盛会，免疫范畴的新发现，或打破性的发展，都会在会上逐个共享。

在此，咚咚为咱们梳理了一下免疫耐药后的医治的相关发展，以飨读者！

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抵挡免疫耐药

CMP-001擦亮免疫的“眼”

CMP-001，是一个全新抗癌机理的药物，是一种TLR9受体的激动剂，可以跟TLR9结合，可激活不老练的浆细胞样树突状细胞（一种免疫细胞），让它们发生很多的细胞因子，促进免疫系统更好的辨认肿瘤，似乎为免疫细胞擦亮了眼！

CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，内核为一个30个碱基的天然DNA片段。其靶标TLR是人体一切安排监控致病风险信号的“眼”，全身注射给药毒性较大。

所以，CMP-001，跟一般的药物不同，为瘤内给药，便是直接注射到肿瘤中。

此次， SITC年会上一位来自匹斯堡大学的Kirkwood教授汇报了一项关于CMP-001单药、或与K药联合医治PD-L1医治后耐药的恶性黑色素瘤患者的一个Ib期临床成果。

研讨成果：

CMP-001+K药联合组有用率为25%（28/83），6名患者彻底缓解（CR），22名患者部分缓解（PR）。

这28名对药物有应对的患者中位缓解持续时间数据还没有到达，估计会超越16.9个月。

而CMP-001单药组的24位患者中仅有5例部分缓解（PR），有用率为20.83%，与双药的有用率相似，但单药组持久性较与联合用药组相差甚远。

从此次会议发布的是数据来看，CMP-001可以某些特定的程度上反转恶性黑色素瘤中的PD-1耐药性，这为部分免疫医治后耐药的患者带来了新的期望，期望后续有愈加扩大化愈加老练的数据成果！

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抵挡免疫耐药

NC318松开另一个刹车

NC318是靶向Siglec-15蛋白的一种单克隆抗体，这个Siglec-15是继PD-1之后，陈设平教授发现的又一重要的免疫“刹车”蛋白。这种蛋白与PD-L1相似，可以假装癌细胞，按捺T细胞的抗癌功用，然后按捺人体对癌症细胞的免疫反响。NC318与siglec-15结合后，可恢复T细胞的抗癌功从而到达免疫医治的意图。

在SITC会议上，NC318向全世界发布了其一期临床数据。一共有49名患者在承受NC318医治，包含肺癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌等15种癌症类型。这其间13位肺癌患者都是之前经历过免疫医治无效或许耐药的患者。

临床成果：

在13位患者中，通过NC318医治，可评价的10位患者中，一位患者肿瘤彻底消失，一位患者肿瘤显着缩小到达部分缓解，3位患者在16周内肿瘤安稳不发展。因为这些患者并没有通过Siglec-15表达水平进行挑选，NC318或许在通过生物标志物挑选的患者群中体现出更好的效果。等待未来NC318可以带来更多好消息。

值得一提的是，Siglec-15的表达与PD-L1的表达互不影响，是独立的存在，因而NC318或许为那些对PD-1/PD-L1发生耐药性的患者，或PD-L1表达很低的患者供给一种新的医治手法。

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抵挡免疫耐药

Sitravatinib左右开弓

Sitravatinib是一种RTK按捺剂，它可以按捺几种相似的RTKs，包含与血管构成相关的RTKs，如VEGFR2，KIT等。这使得Sitravatinib在改进肿瘤微环境方面具有重要的含义。

不仅如此，Sitravatinib还可将具有免疫按捺功用的M2巨噬细胞转化M1巨噬细胞，扩增CD8阳性T细胞数目，下降具有免疫按捺才能的调理性T细胞（Treg）和髓源按捺细胞（MDSCs）细胞的数目。

本次SITC大会上，一项纳入了既往铂类化疗发展及PD-1耐药的晚期尿路上皮癌患者运用Sitravatinib+O药医治的II期多中心临床亚组发布了临床成果。

临床成果：

到本年10月17日，总计22名患者的参加效果评价。1名患者彻底缓解CR，5名患者部分缓解PR，有用率为27.27%，疾病操控率到达95%！其间有4名取得缓解的患者现已承受医治超越6个月。

从数据来看，Sitravatinib+O药组合能在某些特定的程度上反转PD-1耐药，该组合疗法有望成为PD-1耐药的尿路上皮癌患者的新用药计划。期望后续有更强有力的数据支撑！

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抵挡免疫耐药

ONCOS-102激活免疫

ONCOS-102是一种经基因修饰的溶瘤腺病毒，可以挑选性地感染癌细胞并在其细胞内仿制，可以激活免疫系统发生肿瘤特异性免疫反响。

会议上，发布了一项关于ONCOS-102的临床的研讨数据，该研讨入组的患者为承受抗PD-1医治后病况发展的晚期、不行切除性黑色素瘤患者。

研讨成果：

在承受ONCOS-102+K药联合医治的9名患者中，有3例体现临床缓解，其间1例彻底缓解（CR），2例部分缓解（PR），有用率为33%。

虽然患者数量很少，但这些成果与其他探索性免疫医治试验报告比较，在这一难治性集体中具有显着优势。重要的是，这些数据也证明了ONCOS-102可以免疫激活耐药肿瘤，然后对PD-1再医治发生反响。

关于免疫医治耐药，机制很杂乱多样，免疫细胞功用下降或数量的削减、肿瘤抗原的标志缺失、微观环境的改动都有或许形成免疫耐药。而现阶段对立免疫耐药的手法十分有限，无外乎免疫联合放化疗、联合靶向药，或换用其他免疫药物。

为了有用对立免疫耐药，科学家们一直在寻求新的立异疗法。在本次大会上露脸的CMP-001、NC318、Sitravatinib与ONCOS-102都取得了必定活跃的成果，但谁能走到最终，走向成功，咱们拭目而待！

参考资料：

[1] Jesse M. Zaretsky, etal. Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. July 13, 2016, at NEJM.org

[2] Society for Immunotherapy of Cancer