近年来，基因医治范畴取得了严峻的打破，2017年末，闻名基因医治公司Spark Therapeutics开发的Luxturna取得美国食品药品监督管理局FDA同意上市，成为首款在美国获批的“体内给药型”基因疗法，创始了基因疗法的新篇章。

2019年，诺华公司研制的Zolgensma成功上市，用于医治脊髓性肌肉萎缩症（SMA），一起也成为史上最贵药物，Zolgensma一次医治费用为210万美元，折合人民币1500万，相当于北京三环的一套房。

可是，如此天价数字，却让咱们不由沉思：有多少人承受得起医治费用，基因医治真的值这个价吗？它是否具有“化腐朽为神奇”的成效？它会不会有副作用？

近来，世界顶尖学术期刊 Science 宣布了一篇新报导：Virus used in gene therapies may pose cancer risk, dog study hints。

该报导称，一项在狗中进行的AAV病毒基因医治实验，作用显着，可是检测发现AAV病毒带着的医治性基因片段有些被整合到了狗的染色体上操控成长的基因邻近，有诱发癌症的或许性。这项研讨打破了AAV病毒载体肯定安全的神话。

腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）是现在发现的一类结构最简略的单链DNA缺点型病毒。而重组腺相关病毒载体(rAAV)源于非致病的野生型腺相关病毒，具有安全性好、宿主细胞规模广和在体内表达时间长等特色，现在的科学界一致是AAV不会导致任何人类疾病，因而成为现在最有远景的基因医治载体。

AVV基因疗法经过AAV病毒将医治性基因输送到特定的安排和器官中，这些医治性基因在这些非割裂细胞中以游离体方式安稳存在并表达，然后有用医治单基因遗传病，例如血友病、宗族性渐冻症等（BioWorld曾有十分多的相关报导和解读）。

截止到2018年末，ClinicalTrials.gov上已有145项运用重组AAV载体的临床实验，也已有两项AAV疗法被FDA同意上市，AAV这个被以为是最有远景的基因医治载体风景无限，高歌猛进。

可是，近年来不断有研讨标明AVV可将外源基因片段刺进到染色体上，这是否会影响细胞增殖凋亡等功能，并终究导致癌变，正是科学家们一向忧虑的工作。

Jocelyn Kaiser在文章中指出：一项最新研讨证明，对10年前用AVV医治过的患有血友病的狗进行细心的检测发现，AVV载体很简单将带着的基因片段整合到宿主DNA中操控细胞成长的基因邻近，这很或许诱导肿瘤的发作。

美国国家人类基因组研讨所基因医治研讨员Charles Venditti表明“这些新数据既是好音讯也是坏音讯”——基因整合到染色体上而不是呈游离状况，其医治作用会更耐久。

来自加拿大女王大学的David Lillicrap也说道：“AAV的确发作了整合，但也使得效果更好更耐久”。而关于AAV载体的这种整合是否会构成癌症危险，David Lillicrap表明：“咱们咱们都知道的还不够多。”

事实上，前期的一些基因医治办法，正是采纳将医治性基因整合到染色体上的战略，例如前期的逆转录病毒疗法，可是这种计划因极易引起癌症而被置之不理。

与之比较，AAV病毒主要以游离体方式存在于非割裂的老练细胞中，被以为是更安全的挑选。

可是，近20年来，科学界对AVV基因疗法安全性的置疑从未中止。从前已有研讨发现：在重生小鼠体内注入高剂量的AVV病毒后，它能够将其遗传物质整合到动物的DNA中，终究导致肝癌的发作。

但许多基因医治专家依然以为，在重生小鼠身上的发现与人类成年人无关。Jocelyn Kaiser报导的最新研讨发现正是在大型的、成年的患有A型血友病的狗中进行，使得AVV基因医治安全性问题再一次闯入科学家及大众的视界！

该研讨中，共有9只经AVV医治的患有A型血友病的狗，其间7只狗在医治后成功安稳发作凝血因子Ⅷ。这好像是一个令人振奋的音讯，可是，研讨的领导者Denise Sabatino在美国血液学会年会上陈述：其间2只狗血液中凝血因子Ⅷ的含量在3年后仍在上升，而到了7-8年后，便达到了开端水平的4倍左右。

在完毕实验并研讨了6只狗的肝脏后，Denise Sabatino及其团队发现，在每只狗的肝脏中，AVV带着的医治性基因片段（凝血因子Ⅷ）现已整合到狗肝脏细胞基因组的许多地方，有些乃至整合在影响细胞成长的基因邻近。

此外，这些狗的某些肝脏细胞割裂得比其他细胞更快，并构成子细胞团块。因而，Denise Sabatino等置疑这些基因刺进物激活了成长相关基因，使得这些肝脏细胞更为快速地割裂，这也解说了为什么那2只狗血液中凝血因子Ⅷ水平持续上升。

对此，科学家们却发作的不同的观点。即使，AVV基因医治呈现了疏忽，依然由不少研讨人员以为整合程度相对较低，狗的肝脏好像很健康，而且他们的凝血因子Ⅷ的水平相对安稳。

美国圣犹达儿童研讨医院的Andrew Davidoff说道：“我不以为有什么太出人意料的。”（该医院资助了B型血友病患者的第一个成功的基因医治实验，该实验也运用了AAV载体）。

可是，AVV整合现象是持续性的，在这种情况下，肝脏细胞取得快速割裂增殖的新骤变并终究诱发肿瘤好像仅仅时间问题。美国国家人类基因组研讨所基因医治研讨员Charles Venditti问道：“假如这些狗再活5年呢？”

总的来说，Denise Sabatino团队的研讨在狗模型上证明了AVV基因疗法会将基因片段整合宿主细胞染色体上，并或许诱发癌症。

1999年，患有严峻遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症的18岁少年Jesse Gelsinger，在承受宾夕法尼亚大学人类基因医治研讨所所长Jim Wilson教授主导的腺病毒基因医治临床实验后，发作严峻免疫反响后逝世，成为第一个因基因医治而死的人。

尔后，美国FDA开端查询并严厉审阅基因医治临床实验，其时基因医治明星载体腺病毒也因而逐步衰败。

Jesse Gelsinger（图左），Jim Wilson教授（图右）

现在该研讨没有正式宣布，却现已广泛引起了科学家的留意和考虑，之前以为十分安全的AAV病毒竟然有潜在致癌性，那么，AVV基因疗法乃至于基因医治在安全性上是不是真的存在丧命缺点？

假如，基因医治在有用性和安全性上只能二选其一，该怎么选择？AAV病毒载体又将何去何从？

参阅链接：

https://doi.org/10.1126/science.aba7696

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