原标题：可致早产、死胎...妊娠期肝内胆汁淤积症，全部产科医生的一道坎
作者：陈鹏，刘兴会，吴琳
所在单位：四川大学华西第二医院
妊娠期肝内胆汁淤积症( intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是一种妊娠特有疾病，以不明原因的皮肤瘙痒、肝功用反常，但产后敏捷消失或庞然大物正常为临床特色; 首要危害为早产、羊水胎粪污染、胎儿困顿、死胎、死产，进而使围产儿病率及逝世率添加等。柔弱 ICP 的发病具有区域差异［1～7］，国外关于该病的 相关攻略较少，国际上尚无一致诊治定见。我国是ICP 的高发国家之一，关于 ICP 的研讨相对较多，因而，中华医学会妇产科学分会产科学组于 2011 年、2015 年相继发布了两版 ICP 医治攻略［1，2］，对我国ICP 医治的规范做出了重要的辅导作用。尤其是2015 年发布的新版攻略，针对第 1 版攻略带来的一些争议，结合咱们对 ICP 医治方面新的知道，进行了从头修订，为广阔产科医生供给了更清晰的临床辅导。可是，自新版攻略发布至今，关于 ICP 的诊治，各级医疗工作者仍存在较多疑问，故本文经过温习相关文献 及多个攻略，对 ICP 的诊治进行概括。
一、 ICP 的确诊
妊娠期筛查
2015 年版攻略( 以下简称新版攻略) 特别提出了 ICP 高发区域和非高发区域在妊娠期筛查的不同办法。在非 ICP 高发区域，当孕妈妈呈现皮肤瘙痒、黄疸、肝酶和胆红素水平升高的状况，应该测定血清胆汁酸水平。在 ICP 高发区域，对 ICP 的筛查应该加强，详细引荐以下几点：
①每一次产前查看都应该惯例问询有无皮肤瘙痒，有瘙痒者应当即测定并动态监测血清胆汁酸水平；
②有 ICP 高危要素者( 如有缓慢肝胆根底疾病者包含丙型肝炎、胆囊结石或胆囊炎、口服避孕药史，有 ICP 宗族史或既往有 ICP 病史、双胎孕妈妈以及人工授精者妊娠的孕妈妈等) 在孕28 ～ 30 周应测定血清总胆汁酸水平缓肝酶水平，测定成果正常者 3 ～ 4 周后复查。假如存在无法解释的肝功用反常，即便总胆汁酸水平正常也应每 1 ～ 2 周复查1 次；
③无瘙痒症状及非 ICP 高危孕妈妈，在孕 32 ～ 34 周惯例测定肝功用及总胆汁酸水平。
在 ICP 高发区域，产前查看时定时筛查肝功用和血清总胆汁酸水平，有利于前期发现、前期确诊和前期医治 ICP，削减重度 ICP 的发作，下降重生儿不良结局的份额。
确诊关键
新版攻略指出，ICP的确诊关键包含: ①呈现其他原因无法解释的皮肤瘙痒; ②空腹血总胆汁酸≥10 μmol / L; ③胆汁酸水平正常，但有其他原因无法解释的肝功用反常［首要是血清丙氨酸转氨 酶( ALT) 和门冬氨酸转氨酶( AST) 轻、中度升高，可伴有谷氨酰转肽酶(GGT) 和胆红素水平升高］，也可确诊为 ICP; ④皮肤瘙痒和肝功用反常在产后庞然大物正常。
确诊关键的弥补说明
新版攻略提出的确诊关键较前愈加简练，但仍然需求注重以下几点。
1、辨别确诊
ICP 的确诊一定为排他性确诊［2］， 需求扫除全部或许会引起妊娠期皮肤瘙痒和肝功用受 损的原因。2011 年英国皇家妇产科协会(ＲCOG) 发布的 ICP 攻略( 以下简称英国版攻略) ［3］中指出: 应该将 ICP 患者因瘙痒抓挠皮肤呈现的抓痕与湿疹、妊娠特异性皮疹、痒疹、瘙痒性毛囊炎等相辨别。筛查引 起肝功用反常的原因，应该包含检测病毒性肝炎( 甲、乙、丙、戊型肝炎) 、病毒感染( 巨细胞病毒、EB 病毒等) 、肝胆体系根底疾病( 胆囊结石等) 、本身免疫性肝炎( 如缓慢活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等) ，而且扫除药物性肝危害、子痫前期( HELLP 综合征) 和妊娠期急性脂肪肝等在妊娠期或许引起肝功用反常 的疾病。
2、确诊条件
空腹血清总胆汁酸水平≥10 μmol / L即可确诊 ICP，但新版攻略指出总胆汁酸水平的升高并非确诊 ICP 的必需条件。即便总胆汁酸正常，若有其他原因无法解释的肝功用反常( ALT、AST 轻－中度升高，可伴有 GGT 和胆红素水平升高) ，仍需考虑ICP。关于这一点，咱们咱们都以为仍存在如下争议: 妊娠期引起肝功用反常的原因许多，现在有些原因在临床上 还无法经过前面说到的简略的实验室查看得到承认， 因而，把全部不明原因引起的肝功用反常都归为 ICP， 是否会导致误诊? 例如，临床上遇到的单纯 ALT、AST 轻－中度升高( 为正常水平的 2 ～ 10 倍) ，不伴有皮肤瘙痒和总胆汁酸、GGT、胆红素水平升高者，应该确诊妊娠期肝功用反常仍是 ICP?
3、症状
皮肤瘙痒多为 ICP 的首发症状，肝功用反常可较晚呈现。现在皮肤瘙痒和肝功用反常之 间的联络尚不清楚，故关于有其他原因无法解释的皮 肤瘙痒，而总胆汁酸水平正常或转氨酶水平正常者， 需每 1 ～ 2 周复查肝功用［6］。
4、确诊
严厉来讲，孕期确诊的 ICP 都是疑诊， 需在产后进行“修正确诊”。皮肤瘙痒一般在临产后 24 ～ 48 小时衰退，肝功用在产后 4 ～ 6 周庞然大物正常，满意以上两点才干终究确诊。若肝功用反常在产后 6 周仍继续存在，则需求扫除潜在的肝脏疾病。
ICP 严峻程度的确诊
研讨发现 ICP 患者的胆汁酸升高程度与胎儿不良围产结局有关，重度 ICP 患者发作重生儿不良结局如早产、羊水胎粪污染、重生 儿窒息、死胎等危险添加［4］。因而，有必要对 ICP 进行分度，然后便于辅导临床监护、挑选恰当的临产时 机和办法。可是关于怎么样做轻、重度 ICP 的判别， 现在国际上尚没有一致的规范。2015 年新版攻略结合国内外现有临床研讨，就 ICP 分度提出以下主张:
①血清总胆汁酸水平: 10 ～ 39 μmol / L 为轻度，≥ 40 μmol / L 为重度; ②瘙痒严峻程度: 瘙痒严峻，需考虑为重度; ③伴有其他状况: 如多胎妊娠、妊娠期高血压疾病、复发性 ICP、既往因 ICP 致围产儿逝世等，需考虑为重度; ④ 发病时刻: 早发型 ICP 应归入重度ICP。
近几年国外又病笃宣布了针对重度 ICP 和胎儿围产结局相关性的大样本研讨成果，再次证明血清总 胆汁酸水平越高( ≥40 μmol / L 为重度) ，胎儿的不良围产结局发作率越高［8～11］; ICP 发病时刻越早，羊水胎 粪污染的份额越 高［9］; 死胎多发作在胆汁酸 ≥ 40 μmol / L 而且兼并其他妊娠并发症的孕妈妈［10］。这些定论与我国新版攻略中的 1、3、4 条主张符合，可是现在还没有研讨将瘙痒的严峻程度归入 ICP 的分度。而以往的研讨也标明，瘙痒的严峻程度是主观性的判 断，它和胆汁酸水平的凹凸并不一定呈线性联络。因 此，是否应该将严峻瘙痒这一症状归入重度 ICP 的确诊规范值得商讨。柔弱新版攻略里清晰提出重度 ICP 是剖宫产指征，所以为了尽最大或许防止人为地添加剖宫产率， 归入重度 ICP 的规范还有待进一步的研讨。
二、 ICP 的医治
新版攻略提出的 ICP 医治方针为: 缓解瘙痒症状、下降血清胆汁酸水平、改进肝功用、延伸孕周、改进妊娠结局。广阔的临床工作者，尤其是 ICP 高发区域的产科医生应该在前期确诊、加强孕期监护、及时药物医治、当令中止妊娠等方面着手，以期到达上述方针。
病况监测
1、孕妈妈生化目标监测
与第 1 版比较，新版攻略提出了更清晰的孕期监测内容和频率。新版攻略及英国版攻略均提出: 不管病况轻重，每 1 ～ 2 周应该复查肝功用及血清总胆汁酸等目标直到临产; 对程度特别严峻者可适度缩短检测距离。一起英国攻略还说到，可一起复查肾功用、血压及凝血功用。
2、胎儿状况的监测
关于 ICP 孕妈妈发作胎儿困顿乃至胎死宫内的原因并未说明，有研讨提出胆汁酸或许引起胎盘绒毛血管严峻缩短，导致胎儿急性缺氧及忽然逝世; 也有研讨发现胆汁酸可引起胎儿心率异常致心脏骤停［12］。至今没有发现能猜测 ICP 孕妈妈发作胎死宫内的有用办法，惯例的胎儿监护手法难以猜测 ICP 胎儿预后。有较多文献报导［4，11］，有的 ICP 孕 妇发作死胎前几天乃至几小时，胎心电子监护和胎儿脐动脉血流缩短期与舒张晚期最大速度比值( S / D 比值) 均正常。因而，有必要着重 ICP 孕妈妈发作胎死宫内的特色是: 忽然发作和不行猜测，可是攻略仍引荐经过计数胎动、胎儿电子监护、脐动脉血流剖析和产科超声来监测胎儿宫内状况。攻略引荐: 从孕 32 周起每周做 1 次无应激实验( NST) 和脐动脉血流剖析( S / D 比值) ，重度者每周 2 次。对 ICP 孕妈妈行阴道临产时主张在产程初期惯例行宫缩负荷实验。新版攻略结合临床实践，删去了该章节中羊膜腔穿刺和羊膜镜查看的内容，柔弱此两项查看为侵入性操作，患者难以承受，临床中难以展开。
门诊办理
1、危险奉告
一旦做出 ICP 的确诊，须奉告患者 ICP 对胎儿的危害，并着重或许随时发作不行猜测的忽然的胎死宫内，以及重生儿或许发作早产、胎粪吸入、胆酸性肺炎、颅内出血等危险。
2、药物医治
现在，ICP 的医治首要为门诊药物医治，定时复查相关目标; 一般经过药物医治，症状及生化目标都能到达较好的操控。尽管现有的关于 ICP 药物医治的研讨根本都是小样本的调查性研讨，现在 并没有大样本的随机对照实验予以支撑，可是现有指 南仍引荐熊去氧胆酸作为首选药物，依照每日 15 mg / kg 的剂量分 3 ～ 4 次口服。即便现有研讨显现，其并不能下降胎儿不良结局的发作危险，可是其能够改进皮肤 瘙痒症状，下降血清学目标( 转氨酶及总胆汁酸) 和延伸孕周［11］; 别的现在的研讨并不支撑单用 S 腺苷蛋氨酸( 本文首要指思美泰) 医治 ICP，不过该药能够改进某些妊娠结局，如下降剖宫产率、延伸孕周等，主张作 为 ICP 临床二线用药或联合医治，关于重度、进展性、难治性 ICP 患者可考虑两者联合医治。在新版攻略中腺苷蛋氨酸( 思美泰) 的引荐剂量为: 静脉滴注每日1 g，阶段 12 ～ 14 天; 口服 500 mg，每日 2 次，我国的胆汁淤积性肝病确诊和医治一致( 2015) 中说到，腺苷蛋氨酸的口服剂量可达 1 ～ 2 g，每日 1 次。最终新版攻略及英国攻略均提出支撑产前运用维生素 K1 削减出血危险［2，3，8］。
入院机遇
尽管 ICP 的医治根本在门诊进行， 但仍有部分孕妈妈需求住院医治，而关于住院医治，则 需依据病况、孕周及分度等决议入院时刻。新版攻略 提出住院医治的规范为: ①妊娠≥39 周的轻度 ICP;
②妊娠＞ 36 周的重度 ICP; ③ICP 伴有前兆早产者;
④伴有产科并发症或有其他状况需当即中止妊娠者。
中止妊娠
1、中止时刻
既往，柔弱忌惮 ICP 所导致的胎儿不良结局，往往在确诊 ICP 今后就活跃中止妊娠， 由本病所造成的医源性早产及剖宫产率均添加，可是现有 研讨尚无依据标明提早中止妊娠可下降胎儿围产期 逝世危险。因而，尽管原则上胎儿肺成熟后即可考虑 中止妊娠，可是仍主张在孕周和疾病严峻程度及胎死宫内危险中寻求相对最佳时刻。关于轻度 ICP，新版攻略主张孕 38 ～ 39 周中止妊娠; 而针关于重度 ICP， 鉴于其发作妊娠不良结局的危险较大，现有依据主张中止妊娠时刻在 37 周曾经［8，12］，乃至于 36 周即可终 止妊娠，获益或许较大［11］; 一起新版攻略也主张中止妊娠机遇 34 ～ 37 周，故可依据详细状况做详细剖析; 而关于药物医治作用差者，可考虑提早中止妊娠时 间。
2、中止妊娠办法
新版攻略提出，关于轻度ICP，无其他产科剖宫产手术指征者，可考虑经阴道试产，可是孕妈妈孕周需＜40 周; 一起，关于经阴道临产者， 产程初期需行缩宫素激惹实验( OCT) 查看，产时需紧密监护，需做好重生儿窒息复苏及紧迫剖宫产预备。因 ICP 易导致羊水胎粪污染，可前期行人工破膜术了解羊水性状; 且柔弱胎儿颅内出血危险添加，应尽或许的防止阴道助产，可适当放宽剖宫产手术指征。关于重度 ICP，既往有 ICP 相关死胎、死产者或兼并症较多者，可考虑剖宫产中止妊娠。
三、产后随访
柔弱服用熊去氧胆酸者不能行母乳喂养，而 ICP 引起的皮肤瘙痒一般在临产后 24 ～ 48 小时衰退，肝功用危害在产后 4 ～ 6 周就会自行庞然大物正常，因而引荐ICP 患者产后即可中止药物医治。
柔弱有研讨标明正常妊娠的孕妈妈，在产后 10 天内也会呈现肝功用目标的升高，而 ICP 引起的肝功用
危害于产后 4 ～ 6 周即可自行庞然大物正常，一起 ICP 为排他性确诊，因而，主张至少产后 10 天以上再复查肝功用，而为便利办理，引荐产后 6 周于惯例产后复查时行肝功用查看。
综上所述，在 ICP 高发区域，尤其是针对 ICP 高危人群，产前查看时定时筛查肝功用和血清总胆汁酸水平，有利于前期发现、前期确诊和前期医治 ICP，削减重度 ICP 的发作，下降重生儿不良结局的份额。一旦确诊，应及时做好病况奉告，及时给予药物医治。药物医治首选熊去氧胆酸，关于重度、进展性、难治性ICP 患者可考虑熊去氧胆酸联合腺苷蛋氨酸医治。即便监测手法有限，仍应加强监护，当令中止妊娠。ICP 患者产后即可中止药物医治，但应随访转氨酶及总胆 汁酸水平。
来历 | 有用妇产科杂志 2019 年 2 月第 35 卷第2期
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