原标题：Nature | 厦门大学研讨团队提醒基因组不稳定性与自发性肠道炎症新机制
细胞逝世是生命活动的根本现象，也是保持机体稳态的重要机制。细胞逝世在机体反抗病原体感染中发挥及其重要的效果，是天然免疫应对进程中的重要机制。根据其发作进程中的形态学改变及详细分子机制，可以将其分为凋亡（Apoptosis），坏死样凋亡(Necroptosis)，焦亡(Pyroptosis)，铁逝世（Ferroptosis），自噬性逝世（Autophagic cell death）等逝世方法。
细胞坏死与细胞凋亡
被感染细胞的逝世对病原体感染的按捺是经过多个途径完结的：
一方面，被感染细胞的逝世会使抱病原体失掉仿制场所，直接露出于巨噬细胞等免疫细胞，然后被这些免疫细胞辨认并铲除；
另一方面，被感染细胞的逝世伴随着细胞内容物的排泄与开释，会诱发部分免疫炎症反响，在招募炎性细胞的一起，参加激活并调控获得性免疫应对。在一些非感染的自发性炎症疾病中往往伴随着细胞逝世的现象，鉴于坏死样凋亡激烈的促炎效应，它是否参加自发性炎症疾病进程？
2020年3月25日，细胞应激生物学国家重点实验室，厦门大学生命科学学院莫玮教授课题组和韩家淮院士课题组协作在Nature杂志上宣布题为“Gut stem cell necroptosis by genome instability triggers bowel inflammation”的研讨文章，报导了肠道干细胞中基因组不稳定激活ZBP1-RIP3-MLKL轴引发干细胞坏死，导致自发性的肠道炎症。
在真核生物的基因组中，存在很多不编码序列，其中就包含了一系列叫做内源性逆转录病毒(ERVs)的序列。其在人体内含量丰厚，含有不同宗族，拷贝数很多，大约占基因组的8-10%。ERVs类似于逆转录病毒，它的活泼会引起基因组不稳定以及激活细胞内固有免疫。为了维系细胞的稳态，绝大多数ERVs需要被DNA甲基化或组蛋白H3K9位点三甲基化润饰，使其处于静默状况。作者发现在健康的肠干细胞中是经过SETDB1（H3K9位点三甲基化甲基化转移酶）对ERV区域进行特定的组蛋白三甲基化润饰然后按捺内源性逆转录病毒的激活，以确保基因组的稳定性，保持肠干细胞稳态以及肠道上皮的完整性。而在炎性肠炎（Inflammatory bowel disease, IBD） 患者样品中，SETDB1表达量在肠干细胞区域有显着的下降。因为SETDB1在肠道干细胞区域特异性的高表达，在肠道上皮或许仅在肠道干细胞中敲除Setdb1后，小鼠肠道都会发作类似于人IBD的自发性炎症。
经过对Setdb1敲除今后一系列时刻点的表达谱比较，作者发现再生型肠干细胞的基因Clu在Setdb1敲除后的第二天就开端高表达，标明Lgr5+干细胞逝世是肠道炎症的前期事情。在IBD患者样品中，SETDB1的表达和基因组的不稳定性呈负相关；在敲除Setdb1的第二天，小鼠肠道隐窝（干细胞区域）细胞就呈现基因组不稳定性，由此，作者以为Setdb1敲除引起的基因组不稳定性和干细胞逝世是后期肠道炎症的驱动事情。
在判定哪一种细胞逝世类型的研讨中，作者充沛的使用小鼠遗传东西，发现只要在肠炎小鼠中将necroptosis通路中的RIP3或MLKL敲除，才干阻挠肠道干细胞的逝世。经典的坏死通路的信号来自于细胞外的肿瘤坏死因子（TNF）并依赖于RIP1的激酶活性。可是在离体类器官（organoid）培育中，RIP1激酶按捺剂并不能按捺Setdb1敲除organoid的崩溃扫除经典坏死通路的可能性。
在坏死样凋亡中，RIP1和RIP3，RIP3和RIP3间经过两者共有的RHIM结构域彼此结合。ZBP1是别的一个具有RHIM结构域的蛋白。之前的作业发现少量病毒，比方流感病毒IAV，小鼠巨细胞病毒（MCMV）可以终究靠ZBP1激活坏死。在非感染情况下，ZBP1介导的坏死只要在RIP1 RHIM结构域骤变的小鼠上发现11，可是其生物学含义和机制仍是不知道。3月17号的cell杂志报导了IAV激活ZBP1开始坏死的详细机制。Siddharth课题组发现IAV发作的ZRNA是促发坏死的逝世信号12。 本文作者经过对转录组的KEGG剖析，发现在Setdb1敲除的肠干细胞中，有很多类病毒的堆集。经过对结合在ZBP1上的核酸进行测序剖析，发现这些核酸是ERV RNA。ZBP1的N端有结合核酸的结构域，假如将此结构域除掉，Setdb1敲除导致的肠干细胞逝世可被按捺。由此，作者以为，Setdb1的缺失使得ERV从头活泼，破坏了基因组的稳定性，很多堆集的ERV RNA作为逝世信号，结兼并激活ZBP1发动坏死样凋亡。
不管经过小分子化合物，仍是遗传上删去Zbp1按捺坏死样凋亡都可以消除小鼠肠道自发性炎症，这样的成果证明了ZBP1介导的坏死在非感染性炎症中重要病理效果。此外，经过与浙医二院，福医大附一院和中山六院的协作，在获取的IBD患者的病理样品和活检样品中发现SETDB1下调，ZBP1上调，基因组的不稳定性发作以及细胞程序性坏死激活等依据，为研讨成果的转化供给了厚实的根底。该研讨提出内源性的逆转录病毒是IBD自发性炎症的来历，为IBD的成因提出一个新的机制，为靶向医治炎性肠道疾病供给了一个新的思路。
莫玮教授课题组博士研讨生王瑞聪、李洪达、蔡治煜和韩家淮院士课题组吴剑锋助理教授为该论文一起榜首作者；莫玮教授和韩家淮院士为该论文一起通讯作者。该研讨得到了国家自然科学基金、厦门大学校长基金等基金的赞助，在厦门大学完结。
Abstract
The aetiology of inflammatory bowel disease (IBD) is a multifactorial interplay between heredity and environment1,2. Here we report that deficiency in SETDB1, a histone methyltransferase that mediates the trimethylation of histone H3 at lysine 9, participates in the pathogenesis of IBD. We found that levels of SETDB1 are decreased in patients with IBD, and that mice with reduced SETDB1 in intestinal stem cells developed spontaneous terminal ileitis and colitis. SETDB1 safeguards genome stability3, and the loss of SETDB1 in intestinal stem cells released repression of endogenous retroviruses (retrovirus-like elements with long repeats that, in humans, comprise approximately 8% of the genome). Excessive viral mimicry generated by motivated endogenous retroviruses triggered Z-DNA-binding protein 1 (ZBP1)-dependent necroptosis, which irreversibly disrupted homeostasis of the epithelial barrier and promoted bowel inflammation. Genome instability, reactive endogenous retroviruses, upregulation of ZBP1 and necroptosis were all seen in patients with IBD. Pharmaceutical inhibition of RIP3 showed a curative effect in SETDB1-deficient mice, which suggests that targeting necroptosis of intestinal stem cells may represent an approach for the treatment of severe IBD.
本文来历厦门大学细胞应激生物学国家重点实验室
责任编辑：
